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VAV1是Vav家族成员之一，在脊椎动物中，该家族由三个成员组成-Vav1、Vav2和Vav3。VAV1最初体外被确定为癌基因，后经研究发现VAV1是一种重要的信号转导蛋白，作为 Rho GTP 酶的磷酸化依赖性的GDP/GTP交换因子 （GEF） 在造血细胞活化中起关键作用，并作为支架蛋白发挥作用。VAV1具有多结构域，可参与和调控多种功能。


图1 VAV1 蛋白结构(1)
VAV1具有GEF 依赖性功能和非依赖性功能。VAV1 GEF非依赖性功能是VAV1 通过各种接头结构域与其他蛋白质的结合介导。VAV1 GEF 依赖性功能是其被酪氨酸磷酸化，从而激活下游信号。VAV1的许多活性都是归因于其作为Rho GTP 酶的GEF功能。VAV1 在免疫细胞中被酪氨酸磷酸化，这是T细胞受体（TCR）、B细胞受体（BCR）、FcRI、细胞因子受体等受体激活的结果。在非免疫细胞中，VAV1可被各种生长因子受体酪氨酸激酶（RTK）激活，这些激酶通常在不同组织中表达，例如EGF、PDGF、CSF1、kit和HGF的受体。研究显示，VAV1的活性是RAC依赖性补体、细胞迁移和巨噬细胞趋化性 CSF-1 介导的吞噬作用所必需的。


图2 T 细胞受体连接（A）和EGFR激活（B）后VAV1酪氨酸磷酸化的激
VAV1的过表达是肿瘤发生的主要原因。这是因为在各种组织中VAV1的过表达导致其酪氨酸激活，从而启动许多下游信号通路。已经表明，VAV1 需要其导致RAC1激活的GEF 功能和下游信号通路来促进胰腺癌细胞的致癌性。此外，乳腺癌、肺癌和卵巢癌等的发生发展都与VAV1的过表达密切相关。因此阻断VAV1/Rac1通路和抑制VAV1的过表达是新药研发的研究热点。当前，Monte Rosa Therapeutics公司研发新型分子胶MRT-6160，利用泛素-蛋白酶体的降解系统，高选择性靶向降解VAV1蛋白。


图3利用分子胶进行VAV1降解结构图
蛋白纯化结果展示：


体外生化酶学方法
CRBN&MRT-6160binding in TR-FRET assay


图4：CRBN抑制剂筛选原理示意图
数据展示：




图5：CRBN&VAV1 三元复合物筛选原理示意图