Aficamten 改善阻塞性肥厚型心肌病HCM

Aficamten 在改善阻塞性肥厚型心肌病（HCM）的临床研究中展现出显著疗效，其作用机制、关键临床试验结果及安全性数据如下：
一、作用机制：靶向心肌过度收缩
Aficamten 是一种选择性心肌肌球蛋白变构抑制剂，通过降低肌球蛋白 ATP 酶活性，减少肌小节过度收缩，从而改善以下病理改变：
心肌细胞病理性肥大：抑制心肌细胞异常增厚。
左心室流出道梗阻：减轻血流受阻，降低猝死风险。
心肌纤维化：延缓心脏结构重塑进程。


二、关键临床试验结果
1. SEQUOIA-HCM（Ⅲ期试验）
试验设计：多中心、随机、双盲、安慰剂对照，纳入症状性梗阻性 HCM 患者。
主要终点：24 周时心肺运动试验测量的峰值摄氧量。
结果：
pVO₂ 显著提升：Aficamten 组较基线增加 1.74 mL/kg/min（95% CI: 1.04-2.44，p=0.000002），安慰剂组无变化。
次要终点全面改善：
Valsalva 动作诱发的左心室流出道压力阶差：第 12 周和 24 周显著降低。
NYHA 心功能分级：≥1 级改善的患者比例在第 12 周和 24 周均显著增加。
堪萨斯城心肌病问卷临床综合评分：第 12 周和 24 周显著提高。
运动负荷：总体运动能力提升。
室间隔减容疗法手术指征：符合条件的患者比例降低。
安全性：
严重不良事件发生率：Aficamten 组 5.6%，安慰剂组 9.3%。
左心室射血分数（LVEF）<50%：Aficamten 组 3.5%，安慰剂组 0.7%，但未导致心力衰竭恶化或治疗中断。
2. MAPLE-HCM（Ⅲ期试验）
试验设计：头对头比较 Aficamten 与美托洛尔的疗效与安全性，纳入 175 例症状性梗阻性 HCM 患者。
主要终点：24 周时 CPET 测量的 pVO₂。
结果：
pVO₂ 改善更优：Aficamten 组较基线增加 1.1 mL/kg/min，美托洛尔组降低 1.2 mL/kg/min，两组差异 2.3 mL/kg/min（p<0.001）。
心脏结构与功能改善：
静息 LVOT-G：Aficamten 组平均下降 30 mmHg（p<0.001）。
Valsalva 动作诱发的 LVOT-G：平均下降 35 mmHg（p<0.001）。
左心房体积指数：显著减少，提示心脏负荷减轻。
左心室舒张功能指标（E/e′）：明显改善。
心肌最大壁厚：较基线减少 1.0 mm（p=0.02）。
二尖瓣功能：收缩期前移和反流程度显著减少。
安全性：
严重不良事件发生率：两组相似（8% vs. 7%）。
美托洛尔减量比例更高：约 29.9% 的患者需减量，Aficamten 组仅 4.5%。
3. FOREST-HCM（长期开放标签扩展试验）
试验设计：评估 Aficamten 长期治疗（≥48 周）的安全性及疗效持续性。
结果：
血流动力学持续改善：LVOT-G 降低效果维持至治疗期间。
临床应答早期且持久：
NYHA 心功能分级：12 周时 69% 患者改善≥1 级，后续随访中持续存在。
12 周时仅 4% 患者为 NYHA Ⅲ级（较基线 40% 降低 10 倍）。
KCCQ-CSS 评分：较基线提高 15±16 分。
生物标志物显著降低：
NT-proBNP：12 周时降低 532.0 pg/ml（p<0.0001）。
高敏心肌肌钙蛋白 I：降低 3.4 ng/L（p<0.0001）。
安全性：
严重不良事件发生率 12.2%，无死亡病例。
LVEF<50%：10 例患者需减量，3 例新发房颤。
三、综合评价
疗效优势：
Aficamten 在改善运动能力、缓解梗阻、逆转心脏重构方面显著优于安慰剂及传统β受体阻滞剂（美托洛尔）。
长期治疗可维持血流动力学稳定及临床应答，降低手术干预需求。
安全性良好：
严重不良事件发生率低，LVEF 轻度下降未影响心输出量，房颤风险可控。
相比美托洛尔，Aficamten 需减量的比例更低，耐受性更优。
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