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标题: BTK抑制剂TM471-1胶囊治疗边缘区淋巴瘤等B细胞非霍奇金淋巴瘤 [打印本页]

作者: valen0307 时间: 7 小时前
标题: BTK抑制剂TM471-1胶囊治疗边缘区淋巴瘤等B细胞非霍奇金淋巴瘤
TM471-1胶囊是由知微医药自主研发的I类创新药，为一款新型BTK抑制剂。BTK是B细胞受体通路中的关键蛋白分子，负责参与B细胞的增殖、运输、趋化和黏附，在不同类型血液系统恶性肿瘤中广泛表达，抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应。知微医药入组的第1例淋巴瘤患者，以最低剂量（50mg）服药的58天和113天，经肿瘤疗效评估显示，其淋巴瘤病灶分别减小51.44%和68.71%；第2例患者在给药两个月后（100mg剂量），经过肿瘤疗效评估，淋巴瘤病灶减小82.91%；第3例患者（弥漫大B细胞淋巴瘤）在给药两个月后（100mg剂量），经过肿瘤疗效评估，其淋巴瘤病灶减小81.5%。
研究药物：BTK抑制剂TM471-1胶囊（I期）
登记号：CTR20242756
试验类型：单臂试验
适应症：复发或难治B细胞非霍奇金淋巴瘤（二线及以上）
申办方：知微生物医药（新乡）有限公司
用药周期
TM471-1胶囊的1）规格：50mg/粒、60粒/瓶；用法用量：口服，每日1次，每次50mg。用药时程：剂量爬坡分单次给药期和多次给药期，单次给药期，给药1次，观察3天；多次给药期每28天为一个治疗周期。
2）规格：100mg/粒、60粒/瓶；用法用量：口服，每日1次或2次，每次100mg（QD），200mg（QD），400mg（QD），200（BID），800mg(QD)。用药时程：剂量爬坡分单次给药期和多次给药期，单次给药期，给药1次，观察3天；多次给药期每28天为一个治疗周期。
入选标准
1、根据2022版世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类，经组织病理学确诊的NHL（如SLL/CLL/MCL/ FL/ MZL/DLBCL/WM等），经标准治疗失败或者不耐受标准治疗手段（DLBCL和FL至少经过2线治疗；标准治疗不耐受的定义为经历了由标准治疗引起的3级或更高的不良事件并导致停止治疗）。
2、剂量扩展阶段需要未接受过BTK抑制剂的治疗。
3、低级别淋巴瘤患者必须处于进展阶段并需要治疗，如CLL/SLL，根据2018 iwCLL指南至少符合一条CLL/SLL需要治疗的指征。
4、除SLL/CLL外至少具有1个可测量的肿瘤病灶，结内病灶最大横径需＞1.5cm，结外病灶最大横径需＞1.0cm。
5、年龄≥18周岁，性别不限。
6、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为≤2。
7、预期生存期≥12周。
8、实验室检查结果必须符合以下要求（进行实验室检查的前7天内不允许给予任何血液成分、短效细胞生长因子等药物；前14天不允许给予长效细胞生长因子。）：①血液：中性粒细胞绝对计数（NEU）≥1.0x109/L，血小板（PLT）≥75x109/L，血红蛋白≥8.0g/dL；②凝血功能：国际标准化比值（INR）和部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍正常值上限（ULN）；③门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0ULN；血清总胆红素≤I.5ULN，若有明确的Gilbert综合症（非结合型高胆红素血症），总胆红素≤3.0ULN；④肾脏:血清肌酐（Scr）≤2ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50ml/min（根据CockcroftandGault公式，见附录8）。
9、既往抗肿瘤治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至NCI-CTCAE版本5.0≤1级（脱发、血液学或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外）。
10、所有入组患者均应在整个治疗期间及治疗结束后90天内采取医学认可的避孕措施；对于绝经前有生育可能的妇女（如绝经未超过2年以上或未进行手术绝育）必须在开始治疗之前的7天内做血妊娠试验，血娠试验结果必须为阴性（如果筛选期血妊娠结果超过7天，需进行用药前血清妊娠试验，获取用药前7天内的合格结果后方可入组），必须为非哺乳期；男性受试者应避免在研究期间以及研究药物最后一次服用后90天内捐献精子。
11、受试者须愿意接受骨髓检查。
12、自愿入组并签署知情同意书，遵循试验治疗方案和访视计划。
排除标准
1、根据2022版世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类，确诊以下疾病者：伯基特（Burkit）淋巴瘤或类伯基特淋巴瘤，母细胞性淋巴瘤或白血病，移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD）。
2、既往接受过异体干细胞移植的患者。
3、给药前3个月内接受过嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）或自体干细胞移植治疗的患者。
4、对于TM471-1胶囊及其任一辅料过敏者。
5、首次用药前4周内或间隔5个半衰期内（按两者中更短者计算）接受过以下治疗的受试者：①包括骨髓抑制性化疗、靶向治疗、生物治疗和/或免疫治疗的抗肿瘤治疗；②任何种类的干预性临床研究治疗。
6、首次用药前在4周内进行过大手术或严重外伤的患者以及放疗等设备治疗的患者。
7、首次用药前2周内接受过以下治疗的受试者：①以抗肿瘤为目的的类固醇类药物或中草药治疗；②使用强效CYP3A4抑制剂或诱导剂药物（附录4）。
8、过去两年内曾患有除本研究目标适应症以外的其他恶性肿瘤，但经过根治性治疗的皮肤基底细胞癌、甲状腺癌和宫颈原位癌除外。
9、任何严重的和/或未能控制的系统性疾病（包括活动期的≥CTCAE2级的临床严重感染，药物无法控制的高血压，糖尿病，严重的血管栓塞，无法控制的出血，严重的肝肾或代谢性疾病，如肝硬化、肾衰竭和尿毒症等）。
10、心脏功能和疾病符合下述情况之一：①有临床意义的QTc间期延长病史，或筛选期QTc间期女性>470ms、男性>450ms；或其他显著的心电图（ECG）异常，包括II型二度房室传导阻滞，在计划开始TM471-1治疗前6个月内出现心动过缓（心室率低于50次/分）。②美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）分级≥2级的充血性心力衰竭。③六个月内发生过不稳定型心绞痛、心肌梗塞，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常，左室射血分数（Left ventricular ejection, LVEF）<50%；原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）。
11、既往有自身免疫性疾病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化等患者。下列疾病除外：①仅通过激素替代治疗可以控制或无症状的甲状腺功能减退；②无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）；③已控制的乳糜泻。
12、临床表现可能难以控制的疾病状态，包括但不限于：①人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，梅毒感染，乙肝表面抗原（HBsAg）阳性、或HBsAg阴性但HBcAb阳性且HBV-DNA拷贝数高于正常值范围，HCV感染（即HCV抗体阳性，同时HCV- RNA高于正常值）、临床难以控制的活动性细菌和真菌感染；②伴有明显症状（如头痛、恶心、呕吐等）的中枢侵犯的患者；③溶血性贫血或免疫性血小板减少性紫癜。
13、入组时有活动性出血，或正在服用抗凝药物（如华法林、苯丙香豆素）。
14、任何影响患者吞服药物的情况。以及严重影响试验药物吸收或药代动力学参数的情况，包括具有临床意义的活动性吸收不良综合征、难以控制的恶心呕吐、短肠综合征等。
15、妊娠期、哺乳期女性患者或育龄女性的基线血妊娠试验检测阳性。
16、首次给药前4周内接种过活疫苗或计划在试验期间接种活疫苗。
17、研究者认为不适合参加本试验的其他情况。
研究中心
北京
河南郑州
湖南郴州
福建福州
广东深圳
广西南宁
海南海口
具体启动情况以后期咨询为准
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