结节性痒疹新药临床试验：新型JAK1/TYK2双靶点抑制剂QY201片

结节性痒疹（PN）是一种慢性瘙痒性、炎症性皮肤疾病，其临床表现为高度角化、对称分布于四肢伸侧的瘙痒性丘疹和结节。该疾病瘙痒程度较特应性皮炎等其他皮肤类疾病更为严重，且搔抓使本疾病症状加剧，控制瘙痒为患者的核心诉求。此外，长期顽固性瘙痒给患者心理带来严重的影响，并极大降低患者的生活质量。
QY201片是启元生物自主研发的新一代JAK1/TYK2抑制剂。该药通过抑制JAK1和TYK2激酶，阻断这些炎症因子与其受体结合后的信号传导通路，减少炎症细胞的活化和炎症介质的释放，从而减轻皮肤的炎症反应，缓解结节性痒疹的红肿、结节等皮损表现。QY201通过抑制炎症反应，间接减少神经肽（如P物质、降钙素基因相关肽）的释放，降低神经末梢的敏感性，从而缓解瘙痒症状，减少患者因搔抓导致的皮肤损伤和病情加重。
此外，QY201片对JAK1和TYK2具有高选择性和高活性，并对JAK2/JAK1选择性比同类产品更好，预示 QY201片有避开JAK2介导的血液毒性的潜力。
研究药物：QY201片（II期）
登记号：CTR20254407
试验类型：对照试验（VS 安慰剂）
适应症：中重度结节性痒疹
申办方：启元生物（杭州）有限公司
用药周期
QY201片的规格：10mg/20mg；用法用量：用法：口服；用量：一次1片，每日2次。用药时程：用药时程：16周。
入选标准
1、能够与研究者进行良好的沟通，充分了解试验目的、性质、方法以及可能发生的不良反应，自愿作为受试者，理解和遵守本研究的各项要求，并且在任何研究程序开始前签署ICF。
2、签署ICF时，年龄≥18周岁且≤70周岁，性别不限。
3、筛选前至少3个月由皮肤科医生诊断为PN。
4、基线时每日WI-NRS评分周平均值≥7分；【注】将根据基线前连续7天内，每日WI-NRS评分，来计算基线时每日WI-NRS评分周平均值。若基线前连续7天内，每日WI-NRS评分不足7天，需至少其中4天的评分来计算；若少于4天，应推迟随机，但不得超出筛选最长期限35天。
5、筛选和基线时，患者的双下肢，和/或双上肢，和/或躯干共至少存在20个PN结节（IGA PN-S≥3分）；【注】患者需要在四肢双侧有对称病变；至少需要在2个体表区域存在病变。
6、既往接受过2周中效至超强效TCS治疗但不应答，或医学上不建议使用TCS，或需要进行系统治疗（如：系统用糖皮质激素、传统免疫抑制剂、生物制剂、JAK抑制剂等）以控制疾病；【注】治疗不应答的定义为患者尽管每天采用中至超强效TCS，联合或不联合TCI进行治疗，但仍无法实现和/或维持缓解、低疾病活动度；局部用药至少14天，或产品处方信息推荐的最长时间，两者以较短者为准。
7、能够并愿意从基线前连续7天（至少连续5天），规律使用温和无活性添加成分的润肤剂，每日两次，并在研究期间持续使用。
8、受试者（包括伴侣）同意在签署ICF至末次给药后3个月内无生育计划且自愿采取有效避孕措施；男性受试者：需承诺在研究期间及末次研究用药后3个月内不会捐献精子；女性受试者：育龄期女性：在筛选期血清人绒毛膜促性腺激素（HCG）试验为阴性，且为非哺乳期女性；无潜在生育能力女性：永久绝育（如双侧卵巢切除、双侧输卵管切除、子宫切除），或绝经女性（定义为停经12个月以上并排除其他病理性停经因素，60岁以下需满足血清促卵泡激素（FSH）>40 IU/L）。
排除标准
1、基线前12周内（或5个半衰期，以时间较长者为准）使用过以下系统治疗： 小分子靶向药物：JAK抑制剂（如Ruxolitinib/芦可替尼、Tofacitinib/托法替布、Baricitinib/巴瑞替尼、Upadacitinib/乌帕替尼、Abrocitinib/阿布昔替尼）等； 大分子生物制剂：如Dupilumab/度普利尤单抗、Nemolizumab/奈莫利珠单抗等。
2、基线前12周内开始使用以下治疗，或改变以下药物剂量，或预计在整个研究过程中会改变以下药物剂量：帕罗西汀、氟伏沙明或其他选择性5-羟色胺再摄取抑制剂[SSRIs]；5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂[SNRIs]；阿米替林或其他三环或四环抗抑郁药。
3、基线前4周内（或5个半衰期，以时间较长者为准）使用过以下系统治疗：系统性免疫抑制/免疫调节药物（如系统性糖皮质激素、环孢素、霉酚酸酯、干扰素γ、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺胺嘧啶等）；光疗（如紫外线B[UVB]、补骨脂素+紫外线[PUVA]等），包括室内日光浴；纳曲酮或其他阿片类拮抗剂；加巴喷丁、普瑞巴林和沙利度胺；可能影响疗效评估的系统性用中草药或中成药；其他系统治疗PN的药物。
4、基线前4周内（或5个半衰期，以时间较长者为准）病灶内注射皮质类固醇和冷冻治疗。
5、基线前4周内使用过外用JAK抑制剂局部治疗，基线前1周内使用过以下局部治疗：TCS；TCI；外用磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂；辣椒素；焦油类药物；外用水杨酸类药物；外用维A酸类药物；外用维生素D3类似物；复方利多卡因乳膏；可能影响疗效评估的外用中药制剂或局部中草药泡浴；其他局部治疗PN的药物。
6、基线前1周内使用过抗组胺药。
7、基线前开始使用含活性成分的润肤剂进行治疗，如神经酰胺、透明质酸、尿素、薄荷醇、丝蛋白降解产物 （如果患者筛选前就已经使用，可继续稳定使用此类润肤剂）。
8、基线前6个月内接受过变应原特异性免疫治疗。
9、基线前2周内使用过细胞色素P450 3A（CYP3A）肝代谢酶的强抑制剂或强诱导剂。
10、基线前4周内使用过长效抗凝药物（如华法林、氯吡格雷等）或需要持续使用抗凝药物治疗者（≤100mg/天的阿司匹林除外）。
11、基线前4周内接种过活疫苗、减毒活疫苗；或预计在研究期间（包含试验用药品末次用药后至少4周内），需要接种活疫苗或减毒活疫苗。
12、基线前4周（或5个半衰期，以时间较长者为准）参加并使用过任何研究药物或3个月内参加并使用过任何医疗器械的临床试验者。
13、除PN和轻度特应性皮炎（AD）以外，患有其他影响试验结果评价的皮肤病，包括但不限于：疥疮、昆虫叮咬、慢性单纯性苔藓、银屑病、痤疮、毛囊炎、习惯性搔抓、淋巴瘤样丘疹病、慢性光化性皮炎、疱疹样皮炎、孢子丝菌病、大疱性皮肤病；或皮损区存在大片纹身、胎记、皮肤瘢痕等情况。
14、药物导致的PN（如阿片类药物，血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂等）。
15、继发于神经或精神疾病的PN（如：感觉异常性背痛、臂桡侧瘙痒症、神经官能症性表皮剥脱、强迫症、寄生虫病妄想等）。
16、基线前3个月内有中度至重度AD诊断。
17、既往有播散性带状疱疹（单次发作）、或播散性单纯疱疹（单次发作），或有复发性（≥2次发作）局部带状疱疹。
18、经研究者和/或专科医生判断（结合流行病史、症状、体征、实验室检查、γ干扰素释放试验、影像学检查等），患有或可疑活动性结核病、潜伏性未经治疗结核病、未完全治愈的结核病；除非有专科医生记录证明受试者已得到充分治疗、或试验用药品给药前2周开始预防性抗结核治疗（且需要使用至足疗程），且经研究者和/或专科医生判断目前可以开始接受JAK抑制剂治疗。
19、筛选前4周内，患慢性活动性感染或急性感染需要使用抗生素、抗病毒药物、抗寄生虫药物、抗原虫药物，或抗真菌药物的系统性治疗；或筛选前1周内患有需要治疗的浅表皮肤感染。
20、已知侵袭性感染（组织胞浆菌病、李斯特菌病、球孢子菌病、肺孢子虫病、曲霉病）史（即使感染已得到解决也应排除），或经研究者判断存在异常频发性、复发性或长期的感染，提示可能存在免疫缺陷，或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史。
21、既往发生过血栓栓塞（包括深静脉血栓、肺栓塞、动脉血栓等）的受试者，或其他易发生血栓栓塞的高风险人群（研究者根据临床评估综合判断此类受试者不适合参加本研究）。
22、有任何以下心脑血管疾病病史/异常：中至重度心力衰竭（纽约心脏病协会 III 或 IV级）；既往发生大面积脑梗死/脑出血、心肌梗死、冠状动脉支架植入术； 控制不佳或难治性高血压（经药物控制后，收缩压≥160毫米汞柱［mmHg］和/或舒张压≥100 mmHg）；心电图（ECG）检查存在显著异常，经研究者判断参加临床研究可能会给受试者带来不可接受的风险，包括但不限于严重心律失常、使用Fridericia公式校正心率的QT间期（QTcF）>480 ms；其他心脑血管相关病史/异常，根据研究者的判断，不适合参与本研究。
23、既往接受过或计划接受器官移植手术且需服用免疫抑制剂的受试者（如肝肾移植）。
24、胃肠穿孔（阑尾炎或穿透性损伤除外）、憩室炎病史。
25、可能干扰药物吸收的状态，包括但不限于短肠综合征、胃切除术或特定类型的减肥手术（如，胃旁路术）等。
26、甲状腺疾病控制不佳者。
27、任何恶性肿瘤病史，已成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）或局限性宫颈原位癌除外。
28、筛选前6个月内有药物或酒精滥用史。
29、研究者评估不适宜参加本研究的其他心血管疾病，呼吸系统疾病，消化系统疾病，内分泌系统疾病，自身免疫性疾病，血液系统疾病，泌尿系统疾病，神经精神疾病等。
30、基线前8周内接受过重大外科手术者或在研究期间有重大外科手术计划。
31、基线前12周内失血≥400毫升（mL）（包括外伤、采血、献血），或计划在研究期间或研究结束后1个月内献血。
32、不能口服片剂或对试验用药品的活性成分或其辅料过敏者。
33、筛选期存在以下检查异常：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性；或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）阳性；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCV-核糖核酸（HCV-RNA）阳性；艾滋病病毒抗体阳性；梅毒螺旋抗体阳性（梅毒非特异性抗体结果为阴性，并经研究者判断为既往感染梅毒但已治愈的患者除外）。
34、筛选期任何显著的临床和实验室异常，研究者认为可能影响受试者安全者，包括但不限于：血常规：白细胞＜2.5×109/L，中性粒细胞＜1.5×109/L，淋巴细胞计数<0.8×109/L；血小板计数＜100×109/L，血红蛋白＜100 g/L；肾功能：估算的肾小球滤过率（eGFR）＜40mL/ min/1.73m2，通过改良肾脏疾病饮食模型（MDRD）公式计算；肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）＞2.0×正常值上限（ULN）或总胆红素（TBLL）＞1.5×ULN；凝血功能：凝血酶原时间（PT）或活化部分凝血活酶时间（APTT）＞1.5×ULN；【注】如受试者筛选时存在实验室检查结果异常，经研究者评估认为必要，可允许在筛选期35天内的不同日安排1次复测（复测前不允许对异常实验室检查结果进行药物干预），并以复测结果作为受试者入组资格的评判依据。
35、任何研究者认为不适合参与本临床研究的受试者。
研究中心
山东济南
江苏镇江
湖南常德、长沙
浙江杭州、宁波
安徽芜湖
北京
重庆
广东广州
贵州贵阳
河南郑州、三门峡
湖北武汉、荆州
海南海口
吉林长春
江西南昌
山西太原
四川成都
上海
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